RICERCA DI BASE
Ipotesi: che una molecola sia efficace per una malattia e la si verifica.
Dopo un periodo di tempo variabile di ricerca o a volte dopo una casuale osservazione di un effetto collaterale di un farmaco usato per altre patologie( molte volte la novità è solo una variante chimica di un farmaco nuovo).

 

 

Dimostrare la SAFETY: la non tossicità e la tollerabilità della molecola.

L’FDA richiede come minimo:
1) Un profilo farmacologico della sostanza;
2) Lo studio della tossicità acuta del farmaco in almeno due specie di animali (un roditore e un non roditore);
3) Lo studio a breve termine (2-3 settimane) della tossicità del farmaco.
Perché lo studio sia scientificamente ed eticamente accettabile ed i suoi risultati interpretabili, è necessario che l’ipotesi di lavoro sia razionalmente fondata e formulata prima dell’esecuzione dello studio. Perché l’ipotesi sia saggiabile sperimentalmente occorre che sia unica, esente da ogni ambiguità e formulata in maniera specifica e operativa. I criteri di valutazione sono i mezzi idonei per esaminare l’ipotesi di lavoro. Perché lo studio produca risultati chiari è indispensabile che ipotesi, scopo dello studio e criteri di valutazione siano strettamente coerenti tra loro, questa coerenza costituisce probabilmente l’aspetto più critico nella progettazione di uno studio clinico.

 

Test in vitro e vivo: test preclinici su cellule o animali forniscono i primi dati di sicurezza ed eventuale tossicità. Possono durare da uno a cinque anni. In caso positivo si passa alla sperimentazione sull’uomo.

Valutazione: stabilita un’idea ragionevole sulle possibilità curative del farmaco. Possono essere necessari mediamente da 5 a 6 anni.

Consenso informato: i volontari che partecipano ad uno studio devono esprimere una consapevole e libera accettazione.

 

 

 

 

Dimostrare la SAFETY: la non tossicità e la tollerabilità della molecola. Il medicinale omeopatico ultradiluito attualmente è considerato placebo.
L’FDA richiede come minimo:
1) Un profilo farmacologico della sostanza;
2) Lo studio della tossicità acuta del farmaco in almeno due specie di animali (un roditore e un non roditore);
3) Lo studio a breve termine (2-3 settimane) della tossicità del farmaco.
Perché lo studio sia scientificamente ed eticamente accettabile ed i suoi risultati interpretabili, è necessario che l’ipotesi di lavoro sia razionalmente fondata e formulata prima dell’esecuzione dello studio. Perché l’ipotesi sia saggiabile sperimentalmente occorre che sia unica, esente da ogni ambiguità e formulata in maniera specifica e operativa. I criteri di valutazione sono i mezzi idonei per esaminare l’ipotesi di lavoro. Perché lo studio produca risultati chiari è indispensabile che ipotesi, scopo dello studio e criteri di valutazione siano strettamente coerenti tra loro, questa coerenza costituisce probabilmente l’aspetto più critico nella progettazione di uno studio clinico.


Ricerca con indagini fisico – chimiche per le caratteristiche della soluzione ultradiluita della sostanza in esame. Esistono in letteratura diversi studi che hanno affrontato il problema dell’azione di una sostanza ultradiluita.

Test in vitro e in vivo: diverse case farmaceutiche e pochissimi centri di ricerca internazionali hanno dimostrato un’azione delle sostanze ultradiluite, sia su colture cellulari che su animali.


Valutazione: da tutto ciò può scaturire una possibilità terapeutica del metodo omeopatico, non del solo farmaco. Possono essere necessari anche alcuni anni.

Consenso informato: la sperimentazione clinica sull’uomo in apparente stato di buona salute, non sul malato, è già stata eseguita negli anni ed è indispensabile per la descrizione delle caratteristiche sintomatologiche del medicamento omeopatico con cui viene confrontato e assimilato il quadro clinico presentato dal malato (similia similibus curentur). La sperimentazione pura omeopatica sull’uomo sano è assolutamente innocua, poiché il quadro che viene sviluppato non è dovuto assolutamente a modificazioni organiche dannose, ma alla produzione di segni e sintomi oggettivi e di sensazioni soggettive che, alla sospensione della somministrazione del medicamento, regrediscono spontaneamente senza lasciare alcuna sequela o complicanza. Molti medici omeopatici si sono sottoposti alla sperimentazione omeopatica ed è grazie a loro che si sono ottenute le varie materie mediche.

1° FASE (studio preliminare su sicurezza e modalità di azione).

Obiettivi
a) stabilire il meccanismo di azione del nuovo farmaco nell’uomo;
b) stabilire la tossicità del farmaco;

c) stabilire la dose massima tollerata: MTD;
d) non servono a stabilire l’efficacia.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serve a controllare la tossicità e il metabolismo del farmaco. Sulla base delle dosi somministrate agli animali si cerca di capire quali sono quelle indicate per l’uomo. Pertanto il farmaco viene somministrato a pochi volontari a partire da quantità minime. IL 30% dei farmaci non supera questa fase che dura diversi mesi.

1° FASE (studio preliminare su sicurezza e modalità di azione).

Obiettivi
a) stabilire il meccanismo di azione del nuovo farmaco nell’uomo (per il medicinale omeopatico, considerato attualmente un placebo, non si conosce l’azione farmacodinamica, né il recettore. Parziali informazioni si ottengono dai quadri tossicologici della sostanza biologica, vegetale o minerale da cui poi, dopo opportuna dinamizzazione, con diluizione oltre il N° di Avogadro,, si otterrà il medicinale omeopatico);
b) stabilire la tossicità del farmaco (essendo a dosi ultradiluite con assenza della molecola iniziale ovvero essendo la sua azione identificata a quella del placebo, non ha alcuna azione di tossicità);
c) stabilire la dose massima tollerata: MTD (dosaggio ultradiluito=placebo ovvero non necessità di stabilire la MTD);
d) non servono a stabilire l’efficacia.

La somministrazione ai volontari coincide con la fase di sperimentazione sull’uomo sano sopra descritta (già eseguita nel tempo) e può essere solo ampliata nel numero dei soggetti coinvolti.

 

2° FASE (studio terapeutico pilota).

Obiettivi
a) stabilire l’attività del farmaco;
b) confrontare le dosi;
c) avere conferme sulla tollerabilità e sulla tossicità.

 

 

Coinvolge i primi malati che potrebbero trarre vantaggio dal farmaco, in genere qualche centinaio, e mira a valutare gli effetti curativi, ad avere un primo bilancio tra rischi e benefici, a precisare le dosi e i tempi di somministrazione. Può durare anche qualche anno.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2° FASE (studio terapeutico pilota).

Obiettivi

a) stabilire l’attività del farmaco;
b) confrontare le dosi;
c) avere conferme sulla tollerabilità e sulla tossicità (non necessarie perché attualmente considerato come placebo).

Coinvolge i primi malati che potrebbero trarre vantaggio da questa medicina, ne valuta gli effetti curativi. La diluizione viene sempre personalizzata ed è specifica per ogni paziente. L’accusa di assenza di principio attivo nel rimedio omeopatico non preclude la necessità di stabilire le diluizioni necessarie (dinamizzazioni). Non si può parlare di tossicità, ma di appropriatezza del dosaggio. Per tali motivi nei due secoli di storia omeopatica si sono saggiate diverse diluizioni e lo stesso Hahnemann ha ottenuto e usato diluizioni adatte a qualsiasi malato. Nella norma medica omeopatica finora non si sono evidenziati effetti dannosi, anche la prescrizione della diluizione rientra nei parametri caratteristici del metodo omeopatico, che ha le sue caratteristiche sempre stabilite.
In medicina è pensiero dominante che un trattamento farmacologico abbia un’efficacia proporzionata alla sua posologia: una bassa dose provocherebbe un effetto basso e una dose alta un effetto alto. H.Schulz, di Greifswald, fu il primo ricercatore a porre il problema della dose farmacologica e insieme allo psichiatra R.Arndt formulò un principio conosciuto come “legge di Arndt-Schulz”. Egli riteneva che la risposta della cellula e dell’intero organismo di fronte ad uno stimolo variano a seconda della sua forza dello stimolo stesso e può esserne condizionata sia in senso positivo che negativo. In particolare affermò che dosi minime attivano le reattività vitali, dosi medie le aumentano, dosi alte le deprimono e dosi altissime le annientano totalmente. L’entità dello stimolo (bassa, media, alta o altissima) è sempre stabilita in relazione al sistema biologico in esame.
In omeopatia la prescrizione viene decisa sulla base del quadro clinico generale del malato di cui il medico omeopata deve trovare il corrispondente o più simile rimedio. Tale quadro clinico è ottenuto dall’insieme dei sintomi specifici della malattia presentata più i sintomi specifici e particolari del malato stesso. Quindi può accadere che diverse patologie, vissute dai diversi malati con un quadro clinico generale, in cui le differenze personali di malattia ovvero i sintomi particolari, che non appartengono alla sindrome patologica e che la definiscono e che siano in comune a tutti, richiedano uno stesso medicinale; ma che una stessa patologia, pur presentando il quadro sintomatologico comune in tutti e già definito nelle sue caratteristiche, sia vissuta dai diversi malati con un quadro clinico generale in cui emergano delle differenze personali per ognuno e richieda diversi medicinali. Per tali motivi un trial omeopatico dovrebbe prevedere medicinali diversi per una stessa patologia, presentata da soggetti differenti tra loro, oppure un solo medicinale per diverse patologie, presentate da soggetti simili tra loro. Si ribadisce la necessità di testare il metodo omeopatico e non solo il medicamento.

3° FASE (studi terapeutici).
Obiettivi
a) stabilire l’efficacia del farmaco;
b) permettere la registrazione del farmaco per l’utilizzo in clinica;
c) raccogliere tutte le informazioni sulla tossicità e gli effetti indesiderati.

Verifica, con il coinvolgimento di centinaia o migliaia di malati, l’efficacia e la sicurezza del farmaco. Si usa uno studio controllato randomizzato.
La sperimentazione clinica controllata è il metodo più efficiente e più largamente impiegato per valutare gli interventi terapeutici e profilattici, sotto il profilo dei loro effetti biologici e della loro efficacia e sicurezza di impiego clinico. Lo scopo immediato di una sperimentazione clinica controllata non è puramente conoscitivo, come avviene nelle scienze biomediche di base, ma piuttosto decisionale. Il risultato più importante di uno studio terapeutico non è tanto la misura assoluta della risposta al trattamento, quanto la decisione se il trattamento stesso vada adottato nella pratica clinica in quanto capace di migliorare la cura dei pazienti.

 

L’ipotesi è saggiata statisticamente se: 1) formulata in termini comparativi (ad es. con placebo), 2) trasformata in ipotesi zero o nulla, cioè in ipotesi di eguaglianza dei termini del confronto (farmaco e placebo). L’esperienza viene quindi condotta per respingere l’ipotesi zero e attraverso un processo di falsificazione l’assimilazione del farmaco al placebo deve essere negata. Di conseguenza altre ipotesi alternative vengono accettate. Una di esse può essere che esiste una reale differenza tra il farmaco e il placebo; altre ipotesi alternative potrebbero riferirsi all’intervento di fattori estranei al trattamento (bias).

Lo studio andrà quindi progettato in maniera da escludere o tenere sotto controllo le sorgenti bias (limitazione dei parametri studiati in modo da poter controllare l’andamento della sperimentazione solo attraverso questi parametri ovvero tentativo di far coincidere, il più possibile, l’esperienza con l’esperimento), così da rendere altamente improbabili le ipotesi alternative diverse da quella in studio ovvero la differenza fra i trattamenti. La probabilità di sbagliare nel respingere l’ipotesi zero è chiamata livello di significatività ed è indicata con un valore numerico P = probabilità. Quindi tanto maggiore sarà la possibilità di falsificare l’ipotesi zero tanto maggiore sarà il valore di significatività. Le tecniche statistiche vengono usate per calcolare il valore di significatività. La significatività è tanto maggiore quanto minore è la probabilità di sbagliare: per convenzione inferiore al 5%, ovvero meno di 1/20, ovvero P<0,05. In realtà il livello di significatività presenta valori graduali e fornisce quindi una stima del grado di compatibilità fra risultati e veridicità dell’ipotesi zero, non una risposta del tutto o niente (differenza o non differenza). Pertanto il valore P per una differenza, per quanto ridotto, non può mai annullarsi e non è mai possibile respingere l’ipotesi zero con certezza assoluta. Si conferma che nel campo di indagine clinico - biologica gli oggetti in causa sono esperienze e non esperimenti, nei quali al contrario delle prime, grazie alla possibilità di attuazione del controllo totale delle variabili in gioco, il valore P (probabilità di errore nel respingere l’ipotesi zero) può essere uguale a zero ed è possibile respingere l’ipotesi zero con certezza assoluta.

Il valore “P” per una differenza è anche chiamato “errore alfa”, in quanto riflette la probabilità di sbagliare nel respingere l’ipotesi zero (indagini in cui si stabiliscono le caratteristiche sperimentali a priori, in questi casi possono esserci “falsi positivi”).

ERRORE a: affermare che uno studio è statisticamente significativo mentre è puramente dovuto al caso. Accettato dagli studiosi < 0,05 (5%). La “P” esprime la probabilità che un risultato sia dovuto al caso. Se questa probabilità è inferiore a 5% il risultato si definisce statisticamente significativo.

ERRORE a = P (errore dovuto al caso) < 0,05 (5%)
La probabilità di sbagliare nell’accettare per vera l’ipotesi zero, quando invece esiste una differenza fra i due trattamenti, è chiamata “errore beta”.

ERRORE b è l’opposto dell’ERRORE a ovvero si considera statisticamente non significativo un risultato che invece lo è. Accettato dagli studiosi < 0,1 (10%). Esso dipende : a) dalla grandezza della differenza esistente in realtà fra i trattamenti, b) dalla variabilità della risposta ad essi, c) dalla numerosità del campione sperimentale. L’errore beta di un esperimento è calcolabile a posteriori attribuendo al primo parametro un valore “minimo” di interesse clinico e derivando gli altri due dal protocollo e dai dati sperimentali. L’efficienza statistica dell’esperimento nel discriminare fra due trattamenti a confronto – potenza del test – è tanto maggiore quanto più piccolo è l’errore beta (possono esserci “falsi negativi”).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3° FASE (studi terapeutici).
Obiettivi

a) stabilire l’efficacia del farmaco;
b) permettere la registrazione del farmaco per l’utilizzo in clinica;
c) raccogliere tutte le informazioni sulla tossicità e gli effetti indesiderati (non necessarie perché attualmente considerato come placebo).

Verifica, con il coinvolgimento di centinaia o migliaia di malati, l’efficacia e la sicurezza del farmaco. Si usa uno studio controllato randomizzato.
La sperimentazione clinica controllata è il metodo più efficiente e più largamente impiegato per valutare gli interventi terapeutici e profilattici, sotto il profilo dei loro effetti biologici e della loro efficacia e sicurezza di impiego clinico. Lo scopo immediato di una sperimentazione clinica controllata non è puramente conoscitivo, come avviene nelle scienze biomediche di base, ma piuttosto decisionale. Il risultato più importante di uno studio terapeutico non è tanto la misura assoluta della risposta al trattamento, quanto la decisione se il trattamento stesso vada adottato nella pratica clinica in quanto capace di migliorare la cura dei pazienti.

 

L’ipotesi è saggiata statisticamente se: 1) formulata in termini comparativi (ad es. con placebo), 2) trasformata in ipotesi zero o nulla, cioè in ipotesi di uguaglianza dei termini di confronto (rimedio e placebo). L’esperienza viene quindi condotta per respingere l’ipotesi zero e attraverso un processo di falsificazione l’assimilazione del farmaco al placebo deve essere negata. Di conseguenza altre ipotesi alternative vengono accettate. Una di esse può essere che esiste una reale differenza tra il rimedio e il placebo; altre ipotesi alternative potrebbero riferirsi all’intervento di fattori estranei al trattamento (bias).

Lo studio andrà quindi progettato in maniera da escludere o tenere sotto controllo le sorgenti bias (limitazione dei parametri studiati in modo da poter controllare l’andamento della sperimentazione solo attraverso questi parametri ovvero tentativo di far coincidere, il più possibile, l’esperienza con l’esperimento), così da rendere altamente improbabili le ipotesi alternative diverse da quella in studio ovvero la differenza fra i trattamenti. La probabilità di sbagliare nel respingere l’ipotesi zero è chiamata livello di significatività ed è indicata con un valore numerico P = probabilità. Quindi tanto maggiore sarà la possibilità di falsificare l’ipotesi zero tanto maggiore sarà il valore di significatività. Le tecniche statistiche vengono usate per calcolare il valore di significatività. La significatività è tanto maggiore quanto minore è la probabilità di sbagliare: per convenzione inferiore al 5%, ovvero meno di 1/20, ovvero P<0,05. In realtà il livello di significatività presenta valori graduali e fornisce quindi una stima del grado di compatibilità fra risultati e veridicità dell’ipotesi zero, non una risposta del tutto o niente (differenza o non differenza). Pertanto il valore P per una differenza, per quanto ridotto, non può mai annullarsi e non è mai possibile respingere l’ipotesi zero con certezza assoluta. Si conferma che nel campo di indagine clinico - biologica gli oggetti in causa sono esperienze e non esperimenti, nei quali al contrario delle prime, grazie alla possibilità di attuazione del controllo totale delle variabili in gioco, il valore P (probabilità di errore nel respingere l’ipotesi zero) può essere uguale a zero ed è possibile respingere l’ipotesi zero con certezza assoluta.

 

Il valore “P” per una differenza è anche chiamato “errore alfa”, in quanto riflette la probabilità di sbagliare nel respingere l’ipotesi zero (indagini in cui si stabiliscono le caratteristiche sperimentali a priori, in questi casi possono esserci “falsi positivi”).

 

ERRORE a: affermare che uno studio è statisticamente significativo mentre è puramente dovuto al caso. Accettato dagli studiosi < 0,05 (5%). La “P” esprime la probabilità che un risultato sia dovuto al caso. Se questa probabilità è inferiore a 5% il risultato si definisce statisticamente significativo.

ERRORE a = P (errore dovuto al caso) < 0,05 (5%)
La probabilità di sbagliare nell’accettare per vera l’ipotesi zero, quando invece esiste una differenza fra i due trattamenti, è chiamata “errore beta”.

 

ERRORE b è l’opposto dell’ERRORE a ovvero si considera statisticamente non significativo un risultato che invece lo è. Accettato dagli studiosi < 0,1 (10%). Esso dipende : a) dalla grandezza della differenza esistente in realtà fra i trattamenti, b) dalla variabilità della risposta ad essi, c) dalla numerosità del campione sperimentale. L’errore beta di un esperimento è calcolabile a posteriori attribuendo al primo parametro un valore “minimo” di interesse clinico e derivando gli altri due dal protocollo e dai dati sperimentali. L’efficienza statistica dell’esperimento nel discriminare fra due trattamenti a confronto – potenza del test – è tanto maggiore quanto più piccolo è l’errore beta (possono esserci “falsi negativi”).
L’omeopatia, per i suoi presupposti teorici, ha come scopo la guarigione del malato e non solo di una singola patologia. In medicina convenzionale molto spesso, dopo il superamento di una patologia, si evidenziano, nello stesso organismo vivente oggetto di una prima terapia, altre patologie apparentemente diverse per localizzazione, caratteristiche o cause, che sono affrontate dalle specialistiche mediche corrispondenti come fenomeni patologici a sé stanti, da aggredire con altri mezzi terapeutici distaccati dalla patologia iniziale.
La sperimentazione di un medicinale omeopatico, richiede la necessità di controllo di più parametri, in modo da descrivere, contrariamente a quanto avviene nel modello metodologico di medicina convenzionale, un quadro clinico descritto come il vero oggetto dello studio in corso. Tanto più preciso sarà il quadro clinico protocollato, con i segni e i sintomi necessari per definirlo, tanto più attendibile sarà il risultato, perché maggiore sarà il controllo di tutte le variabili che un organismo vivente possiede. Molto spesso per tale ragione la semeiotica medica omeopatica è accusata di esasperazioni superflue o inutili.
La possibilità di tenere sotto controllo le sorgenti bias diventa allora estremamente difficile o impossibile. Molti fattori, come le abitudini di vita, il trattamento di disturbi intercorrenti acuti o apparentemente tali e i fatti di vita competenti la sfera psicoaffettiva del paziente, possono agire deviando l’andamento della sperimentazione. Pertanto la possibilità di falsificare l’ipotesi zero, rimedio omeopatico = placebo; è quasi nulla, infatti il numero dei parametri da controllare sarebbe enorme. La medicina convenzionale rispetta la falsificazione perché limita lo studio ad un solo parametro, ma l’eliminazione di una malattia non vuol dire guarigione del malato.
In realtà la falsificazione del metodo omeopatico può avvenire in tutti quei casi in cui la legge dei simili, in accordo alla sintomatologia di tutto il paziente, la prescrizione del medicinale omeopatico “dinamizzato” scelto per la sua somiglianza a tale quadro clinico, il rispetto dei tempi di somministrazione stabilito dal malato con i suoi tempi di miglioramento, non siano soddisfatti, inoltre in tutti quei casi in cui è accettato l’uso contemporaneo di uno o più farmaci convenzionali. Il valore “P” o “errore alfa” o possibilità di sbagliare nel respingere l’ipotesi zero, rimedio = placebo, dipende dalla possibilità e dalla capacità di applicazione dei principi dell’omeopatia.
Nelle valutazioni dei trial di omeopatia molto spesso è commesso l’ “errore beta”. Spesso il rimedio omeopatico è assimilato al placebo, pur essendoci probabilmente una differenza tra i due. Viene accettata l’ipotesi zero rimedio = placebo; ma la possibilità di sbagliare in questo caso dipende da: a) la grandezza della differenza esistente in realtà fra i trattamenti, b) dalla variabilità della risposta ad essi, c) dalla numerosità del campione sperimentale. L’errore beta di un esperimento è calcolabile a posteriori attribuendo al primo parametro un valore “minimo” di interesse clinico e gli altri due dal protocollo e dai dati sperimentali. Ora in ambito di studi in omeopatia la variabilità della risposta è enorme. Come già detto precedentemente, il parametro preso in esame in indagini di medicina convenzionale è uno e ciò che viene considerato come risposta è il cambiamento relativo a solo questo parametro. In omeopatia le tipologie di risposte sono molteplici perché rispecchiano non tanto il cambiamento per il singolo parametro di studio, quanto il cambiamento del malato nella sua totalità. Inoltre il numero dei campioni coinvolti nei diversi studi è molto spesso limitato, per gli ovvi motivi economici e deontologici che costituiscono la realtà medica attuale.
Da tutto ciò si deduce che l’errore beta, che mostra un’efficienza statistica quanto più esso è piccolo, in caso si studi in omeopatia avrà un valore alto per l’alta variabilità della risposta e conseguentemente l’efficienza statistica sarà bassa. Non si deve dimenticare che l’efficienza statistica degli studi di medicina convenzionale è ottenuta attraverso il controllo di un solo parametro, durante esperienze che constatano i fatti, li acquisiscono e li generalizzano, e non tramite esperimenti, in cui vi è un intervento diretto del ricercatore diretto a riprodurre artificialmente tale processo.

4° FASE (studi post-commercializzazione: condotti una volta che ne è stata stabilita l’efficacia del farmaco e questo è stato registrato ed immesso sul mercato).
Obiettivi
a) studiare più accuratamente il profilo di tossicità del farmaco;
b) valutarne gli effetti a lungo termine;
c) verificare l’efficaci del farmaco nella pratica clinica su larga scala;
d) studi di farmaco-economia.

Circa l’80% supera la 3° fase ed entra in commercio. Il farmaco però rimane sotto osservazione per anni.

4° FASE ( studi post-commercializzazione: condotti una volta che ne è stata stabilita l’efficacia del farmaco e questo è stato registrato ed immesso sul mercato).
Obiettivi
a) studiare più accuratamente il profilo di tossicità del farmaco (assente nel rimedio omeopatico); b) valutarne gli effetti a lungo terminec) verificare l’efficacia del farmaco nella pratica clinica su larga scala d) studi di farmaco-economia.